尼阿丘斯率领的海军舰队已经在那里等候，没有什么特殊的仪式，亚历山大命令陆军分批乘上海军舰只渡过达达尼尔海峡，踏上亚洲领土。
马波两军在小亚细亚的格兰尼库斯河相遇，马其顿大军在河的西岸，波斯大军在河的东岸。双方隔河相望。波斯方面军队有波斯军队和希腊雇佣军各10 000余人，分别由波斯总督阿西提斯和雇佣军首领门农率领。
双方对峙了很长时间，谁也不想轻举妄动，以给对方可乘之机。亚历山大经仔细观察发现了对方的破绽，波斯军队的骑兵在前，步兵在后。如果将对方的骑兵打败，那么败退的骑兵势必会冲乱其后的步兵队伍，则敌人必定会因大乱而败。机不可失，亚历山大命令部队借着清晨雾气的掩护，渡河向敌人发起攻击。当波斯人发现马其顿军队渡河发起进攻时，马其顿人已经冲到了河的中央。波斯人先是向河中的马其顿军发射箭支和投掷标枪，然后派出骑兵向要上岸的马其顿军发起攻击。由于马其顿军在河中，波斯人在地势较高的岸上，起初马其顿军伤亡较大。但由于受身先士卒的国王亚历山大的鼓舞，马其顿大军很快就冲到了岸上，双方混战在一起。渐渐地波斯军队抵挡不住马其顿人的进攻，落荒而逃。而希腊雇佣兵却拼死抵抗，最后大部分阵亡，剩下的2 000人也成了亚历山大的俘虏。这样，亚历山大亚洲的第一仗，以马其顿军队的大获全胜而结束。从此波斯帝国的大门向马其顿人敞开了，波斯帝国的末日也随之来临，为了震慑希腊世界的反叛军，亚历山大派人向雅典城的雅典娜女神敬献了300套波斯人的盔甲，他在献词中写道：谨献上从亚洲波斯人手中缴获的这些战利品――腓力和全希腊人（拉斯第梦人除外）之子亚历山大敬献。
格拉尼库斯河战役后，亚历山大任命马其顿将军卡拉斯为总督，管辖已经占领的小亚细亚地区。部队稍试休整，便继续开拔向莱地亚首府萨狄斯进军。萨狄斯守军早就被亚历山大的威名吓破了胆，一见马其顿大军到来，便开城投降。亚历山大让降军各司其职，留下三名军官分任莱地亚总督、税务官和城防司令，并给他们留下部分军队来维持占领。亚历山大的下一个目标是进军以弗所。以弗所是东爱琴海一个著名的希腊移民城市，守卫这里的希腊雇佣军早已撤退，亚历山大兵不血刃就占领了这座经济繁荣的城市。小亚细亚沿爱琴海的许多希腊城市的波斯驻军，闻知马其顿大军的到来，纷纷向波斯帝国本土撤退。这样，亚历山大很快就占领了许多希腊城邦。唯一例外的就是在米利都亚历山大遭到了这里波斯驻军的抵抗。波斯国王大流士三世也派出海军舰队前来增援米利都。尽管这支波斯海军舰队不断向马其顿人挑衅，想激马其顿海军与其决战。但亚历山大自知他的海军无法战胜波斯海军，命令海军不准出击，使得波斯海军的希望化为泡影，也就自动撤退了。
亚历山大下一个要啃的硬骨头是卡利亚的首府哈利卡纳苏斯，这里是波斯海军的一个重要基地。这个城池非常坚固，城外有一个45英尺宽、22英尺深的护城河。城的陆路分由三个要塞保卫着城池，临大海一侧聚集了大批波斯海军的舰只防守。城中聚集了大批波斯军队和希腊雇佣军。在那次战役中，由于波斯总督阿西提斯不听从雇佣军统帅迈农的“坚壁清野”对付马其顿人的战略，遭到失败。大流士三世非常器重迈农，任命他为小亚细亚地区的总督和海军司令，驻守在哈利卡纳苏斯。
公元前334年秋，亚历山大率马其顿大军到达哈利卡纳苏斯城下。亚历山大首先命令士兵将城外护城河填平，士兵冲到了城下。接着，巨大的攻城塔被抬到了城下竖了起来，但很快就被守城波斯人扔下的火把一个个烧毁了。亚历山大又命用扭力石驽破坏城墙，很快城墙被打开了一个破口，马其顿大军潮水般地向城中涌去，城池被攻陷了，迈农一见城池已破，便与波斯将领欧戎托巴提斯率残兵败将退入城后边两个要塞，负隅顽抗。亚历山大考虑攻占要塞要付出很大的伤亡，便命令军队停止对要塞的进攻。而是将它团团包围起来，待敌军坐吃山空后再予以歼灭。一年之后，这两个要塞才被马其顿人攻克。
攻占卡里亚后，有人向亚历山大禀告，卡里亚前任女王阿达来降。亚历山大接见来降的女国王，他们一见如故，亚历山大任命这位女王为卡里亚地区总督，并应这位女王的请求，拜她为义母。
安定完卡里亚后，亚历山大又率军沿海岸线向南进军莱西亚、弗西利斯，这两地见马其顿大军到来，未作抵抗便开城纳降。随后，马其顿大军又将阿斯潘达斯城包围，阿斯潘达斯人见不是马其顿人的对手，便派出使者向亚历山大投降。亚历山大接受了他们的投降。任命总督管理该城。然后继续向弗里吉亚进军。弗里吉亚虽然是波斯帝国总督所在地，但却仅有1 000多名守军，见没有援军的增援，波斯总督也乖乖地率部下投降。亚历山大在此又任命了马其顿总督管理该地，便率大军向戈尔迪乌姆进发。他与副帅帕米尼欧有约定，在那里会师继续向波斯人发起大规模的进攻。
公元前333年春，亚历山大与帕米尼欧所率两路大军在戈尔迪乌姆会师。在这里，亚历山大用剑劈开了有名的“戈尔迪乌姆之结”，传说谁能解开这个结，谁就会统治整个亚洲。随后，亚历山大命马其顿大军急行军，通过隘口，兵临塔尔苏斯城下。塔尔苏斯守将见打不过便率军逃出城外，马其顿大军占领了该城。占领塔尔苏斯城后，马其顿大军便停止了前进，原因是由于过度的疲劳，亚历山大患了重病。经过御医菲利浦几个月的精心诊治，亚历山大的身体逐渐得到恢复，他又命马其顿大军离开塔尔苏斯城，寻找波斯主力决战。58xs8.com