西班牙王室徽章的旗帜在桅杆上高高飘扬，这是有史以来最强大的舰队。它们的目标是西印度群岛的古巴和波多黎各，在那里西班牙帝国的岛屿已经被大明的舰队征服，他们此去是想重新夺回来。
西班牙无敌舰队掠夺金银财宝，致使西班牙很快成为欧洲最富有的海上帝国。每年，西班牙海军从海外运回的黄金即达四百公斤，白银达1．7万公斤。在16世纪，世界贵重金属开采中的53为西班牙所得。为了保障其海上交通线和其在海外的利益，西班牙建立了一支拥有二百八十多艘战舰、四千余门大炮、六万余人的强大海上舰队。这支舰队横行于地中海和大西洋，骄傲地自称为无敌舰队。
那时，大明的生产能力迅速扩张，轻重工业的发展，迫使大明急于寻找海外商业市场；舰船制造和航海技术的革新，更加给大明帝国夺取海外领土的本钱。
西班牙不允许其他国家分占它来自殖民地的利益，大明征服西班牙的美洲领地，对美洲的开发严重地威胁着西班牙对殖民地的垄断地位。这引起西班牙国王查理五世的仇视，起先查理五世不想诉诸武力，他勾结大明的官僚势力和杨廷和以及孔门子弟，企图暗杀嘉靖皇帝，重新扶植一个内向的昏庸君主。为此，他给杨廷和提供了毒品，在大明进行了颠覆活动。
为此，查理五世不得不暂缓与奥斯曼的海上战争，将地中海的西班牙海军都调到大西洋来对付大明海军。嘉靖皇帝处死了杨廷和，囚禁了张太后，这就杜绝了查理五世通过政变来颠覆大明的门路。加上西洋老鼠会受到打击，大明政府完全掌握了国内的政局。查理五世谋杀不成，就决心用武力重新征服美洲。
当时，大明的海上实力也很强大，大明的实力能与西班牙海上舰队相匹敌，甚至要更强大一些。加上大明征服美洲诸地后，拦劫了西班牙主要的金银来源。这比进行海盗活动的英法等国要厉害的多，这是彻底将西班牙的饭碗给砸掉了。
查理五世拥有一支庞大的舰队——“无敌舰队”，他指望用战争来翻盘。同时，他与葡萄牙人取得了和解，他们一起出动军队来打击大明帝国。但是，葡萄牙在印度，在马六甲，在巴西屡次受到大明舰队的打击，他们已经无力再造新船与大明战斗。所以，他们只好为西班牙提供后期服务。
1533年2月，西班牙公爵埃里卡诺统率的西班牙“无敌舰队”从里斯本和西班牙塞维利亚港扬帆出航。显然，埃里.卡诺是要利用西班牙步兵的优势，运用传统战法，冲撞敌舰，在强行登舰后进行Ｒ搏，然后夺取大明船只。
不幸的是，“无敌舰队”出发不久，就在大西洋上遭遇风暴。狂风恶浪使帆船失去控制，水手们被晃得晕头转向，准备登陆的“旱鸭子”更晕得像站不住的醉汉。这样，舰队只好返港避风。
待到一个月后的四月，舰队又踏着大西洋的滔滔海浪，一路浩浩荡荡地驶进了西印度群岛。在圣地亚哥海港，大明的舰队也做好了迎击准备，由何宁远担任统帅，霍米西担任
副帅。英军共有三百九十七艘战舰，载有作战人员五万多人，全是船员和水手，没有步兵。
大明的战舰性能超过了西班牙，嘉靖皇帝亲自做了改进，船体大、速度快、机动性强，而且火炮数量多、Ｓ程远。这种战舰既可以躲开西班牙Ｓ程不远的炮弹轰击，又可以在远距离对敌舰开炮，以火炮优势制胜。
6月16日中午，战争爆发，大明舰队纵队列阵，迎着强劲的东北风，抢到横队列阵的“无敌舰队”上风位置，放过“无敌舰队”的前卫后，充分发挥自己两舷的火力，重炮猛轰其后卫舰船。“无敌舰队”阵脚大乱，节节败退。
17日傍晚，海上风向逆转，“无敌舰队”处在西南风上风头，于是他们以多围少，重创大明的旗舰沈阳号。这样，在第一回合双方打了个平手。
18日，双方再度交手，激战几小时后，双方尽管损失不大，但弹药基本上消耗光了。
埃里卡诺决定改变计划，向多米尼加前进。何宁远率领舰队重回圣地亚哥海港。此刻，双方面临的主要问题是弹药补给问题，何宁远可以从附近的大明港口获取补给，而“无敌舰队”则要困难得多，在未到达多米尼加之前，一点接济都没有。
19日黄昏，“无敌舰队”到达多米尼加附近海域。西班牙舰队在普拉塔港、考塞多港、圣多明各港分别驻锚。大明舰队也随后赶来，鉴于“无敌舰队”弹药空虚，大明舰队放心大胆地在敌人长炮Ｓ程之内停泊，甚至一些大明舰只驶到敌轻武器Ｓ程的边缘线上，穿来穿去，随心所欲，埃里卡诺对此惟有望洋兴叹。
20日中午，何宁远在新旗舰高集号的主舱召集作战会议。因为攻击的时间紧迫，决定在舰队中挑选十艘200吨以下的小船，改装成火船，作为突击使用。傍晚，“无敌舰队”的哨兵发现几艘轻装船只向他们靠拢，突然，小船上发出熊熊火光，接着，“无敌舰队”的大小船只一片混乱，一些船已经被大火点燃。埃里卡诺慌忙命令各舰砍断锚索，想等火船过去后，重新占领这个投锚地。但在混乱中，许多船只只顾夺路逃走，结果互相碰撞，甚至自己打了起来，全舰队已经开始溃散。火船过后，埃里卡诺命令所属各分舰队向圣多明各集中，但只有少数船只执行了命令，大多数船只由于刚才砍去两只锚，只靠剩下的一只锚已经系留不住，遂沿岸向西南方向漂流而去。
此时发生的情况，何宁远看得清清楚楚，“无敌舰队”正以杂乱无章的队形驶向圣地亚哥方向，这样它就没有可能再回到圣多明各了。何宁远立即命令舰队全速追击，在高速航行中，大明舰队与“无敌舰队”的距离逐渐缩短。
考虑到自己的弹药虽然十分充足，但是要靠近点才能打得准。何宁远命令舰队尽量靠近敌人，在保证弹无虚发、全部命中的短距离才开始实施炮击。此时，“无敌舰队”已没有弹药储备了，大明舰队抓住这个弱点，把握风向，进退灵活，无所顾忌，时而左舷，时而右舷，连续不断地向敌舰发Ｓ大小炮弹。“无敌舰队”只有后退之力而无招架之功。
23日晚上十时许，双方舰队在考塞多港附近交火。大明舰队步步紧*，“无敌舰队”各舰距离越拉越大，秩序更加混乱。大明舰队各舰配合默契，各式火炮此起彼伏，打得极有章有法。海战一直持续到第二天凌晨，这时风向突变，何宁远及时命令舰队摆脱战斗，“无敌舰队”趁此机会，退出西印度群岛。
整整一个星期的交战中，“无敌舰队”耗费了二十多万发大型炮弹，而大明舰队只有沈阳号遭到重创，只是阵亡了两名舰长和二百多水手。与此相比，仅仅考塞多港一战，“无敌舰队”即死伤三千六百余人。
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