再说大流士三世自从伊苏斯一战失败后，一路逃回巴比伦城。在此一病不起，他曾经多次致信亚历山大，请求亚历山大能够释放他的母亲、妻子和儿女们，为这他不惜割让大片领土给亚历山大。但这些都未能打动亚历山大，因为亚历山大要的是整个波斯帝国。在这同时，大流士三世收罗伊苏斯一役的残兵败将并不断向各地征召军队，他要在辽阔的美索不达米亚平原与亚历山大一决雌雄。据史书记载他征召了包括波斯、米底亚、西徐亚、巴克特利亚、印度、卡里亚、亚美尼亚、卡帕多西亚和希腊等总计100万步兵，40 000骑兵。这其中包括200辆装有大弯刀的战车和15头战象。
在得知波斯军队的确切位置之后，亚历山大命令军队就地进行休整，他要让他的军队有充沛的精力来参加战斗，因为马其顿军队毕竟是经历了长途跋涉才来到这里，而波斯军队却是在以逸待劳。经过四天的休息，亚历山大将辎重部队留下，他亲率马其顿大军开赴高加米拉村，寻找波斯军队主力决战。
不久，波斯部队就出现在马其顿大军的视野，亚历山大命令部队原地休息，他召集将领们开会，商讨下一步军事行动。帕米尼欧主张先就地扎营，待对敌情有了深入了解后才作决定。亚历山大听从了帕米尼欧的建议，亲自率领侦查部队对周边环境和地势进行了侦查，一套详尽的步兵作战方案在他脑中形成。
帕米尼欧建议应乘波斯军队猝不及防，连夜偷袭波斯军队大营，亚历山大认为，马其顿军队的优势在于他的方阵军。如果夜间袭击，必定造成军队混乱，不利于发挥方阵军的优势。未采纳帕米尼欧的建议。
公元前331年10月1日，清晨，历史上著名的高加米拉战役开始前夕，马其顿士兵早早起来，吃完早饭，准备与波斯军队一战。而亚历山大却仍然大睡未醒，帕米尼欧很是着急，不顾君臣礼节，径直进入亚历山大的寝帐，将其叫醒。看着惊慌失措的帕米尼欧，亚历山大面带微笑，从容地与这位老将说：“不要着急吗！胜利已在我们的眼前了。”说完，与帕米尼欧一起出帐对部队进行排兵布阵。
马其顿一方投入这一战役的有骑兵7 000人、步兵40 000人。亚历山大将进攻部队分为左、中、右三翼，亚历山大亲自指挥他的最精锐亲兵卫队位居右翼，左翼由帕米尼欧指挥色萨利骑兵和希腊盟军的骑兵，中央是由托勒密指挥的著名的马其顿方阵。在这三翼主力部队的前方，亚历山大安排由掷石兵、弓箭手、标枪手组成前列军，以向敌军发起火力攻击。为防止波斯大军对马其顿形成包围之势，亚历山大在右翼攻击部队的后面又部署一支部队，以对波斯军队形成反包围之势。另外，亚历山大还命塞琉古将军率领一只由希腊盟军步兵组成的预备队。在最后部，一旦波斯军队从后面进攻，就由他们来对付。
波斯帝国军队由大流士三世亲自统帅，坐镇大军中央。中央部队是由波斯军、印度军、马地亚军、巴比伦军，以及红海沿岸的各部落的军队所组成。左翼部队由大流士三世的堂兄巴克特里亚王子柏萨斯率领，最前方是数千名巴克特里亚的部队和200辆刀轮战车，以及15头印度战象，后面的部队是米底部队、美索不达米亚部队、叙利亚部队和西徐亚骑兵。右翼是由波斯将军马扎亚斯率领的亚美尼亚和卡帕多西亚的骑兵，及帕提亚和米提亚的步兵组成的部队。波斯军队的数量被夸大的说法有步兵100万，骑兵40 000。
一切准备就绪，亚历山大马上挥剑，命令他率领的右翼军团首先向波斯军队的左翼发起进攻。大流士三世见马其顿军右翼发起进攻，命令他的左翼部队向外伸展，以对马其顿军右翼形成包围之势。亚历山大不为波斯军队的包围之势所吓倒，命令部队继续前进。波斯军队左翼指挥官柏萨斯命令西徐亚骑兵向进攻上来的马其顿军发起攻击。来自中亚的西徐亚骑兵骁勇善战，兵强马壮，马其顿先头骑兵被杀得大败。双方军队混战到了一起。大流士三世见敌人越杀越勇，越来越接近他的200辆刀轮战车的位置，急命令战车军向马其顿方阵军发起攻击。200辆刀轮战车一起向马其顿军队冲去，亚历山大对此早有准备，命令弓箭手、标枪手对战车发起攻击。在马其顿军队的枪林箭雨下，波斯战车的战马和车上的士兵因未有防护，纷纷中枪、中箭倒下。冲过去的战车也被马其顿方阵军砍杀殆尽。
见左翼已经开战，波斯将军马扎亚斯也率领右翼军向由帕米尼欧率领的马其顿左翼军发起攻击。马其顿军渐渐不支，战线被波斯军突破，帕米尼欧急忙派人向右翼的亚历山大求救，亚历山大派赫斐斯申率骑兵卫队前去增援。
位居中路的马其顿方阵军在打垮波斯的战车部队后，立即向波斯军队中央部队发起了冲锋。大流士三世的卫队骑兵立即上前迎敌，但被马其顿方阵军的长矛纷纷挑于马下，士兵成片成片地阵亡。大流士三世一见马其顿方阵就要攻到近前，一看大势不好，命令掉转马头，向后逃跑。
见大流士三世逃跑，波斯军队无心恋战，左、右两翼纷纷向后逃窜，整个波斯大军又经历了一次大惨败。亚历山大命令军队对大流士三世进行追击，一直追到天黑，也未见到大流士三世的踪影。因为大流士三世早已抛弃战车，骑马逃跑。亚历山大让追击骑兵休息半夜，第二天继续追击到了阿贝拉小镇，仍不见大流士三世的影子。亚历山大命令停止追击，命令军队向著名的古城巴比伦挺进。58xs8.com